故事讲述的年代背景是清朝末年，靖王爷（徐连升饰）的女儿格格（朱亚娜饰）得了重病，连太医都束手无策，王爷救女心切，把沧州的乡下郎中喜来乐（李保田饰）找过来给女儿医治。本来王爷就是病急乱投医而已，不料想喜来乐真的把格格救了过来，王爷惊喜万分，毕竟女儿已经被宫里太医王天和（杜雨露饰）诊断为治之症

喜来乐虽然救活了格格，可是他不想在这皇城根下过活，他深知伴君如伴虎的道理，但靖王爷怎么也不肯让他离开，于是设计将其留下，还把喜来乐的一家老小和他在沧州开的药店“一笑堂”都差人搬到了京城，无奈之下喜来乐只好在京城谋生。王太医嫉妒喜来乐的医术，千方百计想办法毒害他，却都被喜来乐化解。喜来乐的神医名号在京城叫响，靖王爷心中欢喜，他命人把喜来乐的老相好赛西施（沈傲君饰）和她的店铺“食为天”从沧州搬到了京城，没想到此举让喜来乐开始难受起来，家里的母老虎胡氏（梁丽饰）可不是个省油的灯，喜来乐除了医治病人，还得平息老婆和老相好的纷争。